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理大破解超级细菌“肺炎克雷伯菌”致病机制 并发现新疗法降低死亡率

日期:2023/6/26 9:20:48 阅读:2735
抗生素是治疗细菌感染有效药物,但有细菌开始出现了“抗生素抗药性”(Antibiotic resistance);这种对多种抗生素具有耐药性的细菌,有时被称为“超级细菌”(Superbugs)。最近,理大科研团队发现了两种治疗超级细菌的新方案,展现了良好的疗效和临床应用潜力。

世界卫生组织曾多次警告,如果超级细菌感染爆发,可能导致新一轮公共卫生灾难。许多超级细菌是从正常的菌群或人类体内的细菌演变而来,可以感染多个组织和器官;当人体免疫系统脆弱时,更容易被感染。因此,这种细菌可能很容易在医院和社区内传播,并可能对公共卫生构成比新冠疫情更严重、持久的威胁。

目前,在可归类为“超级细菌”的病原体中,具有高抗药性、高毒性的“肺炎克雷伯菌”(Klebsiella Pneumoniae)是对人类健康构成最大威胁的一种。2017年,由理大微生物学讲座教授、化学生物学及药物研发国家重点实验室成员、食品科学及营养学系系主任陈声教授领导的研究团队发现了一种肺炎克雷伯病原菌的新变异株,即“多重耐药和超强毒力的肺炎克雷伯菌(CR-hvKP)”。CR-hvKP不仅具多重耐药性,还具有高度侵入性;即便一个人非常健康,如果被CR-hvKP感染,也可能无法治愈而死亡——内地的多项研究发现,感染CR-hvKP的死亡率高达25-45%。迄今为止,全球不少医学专家已将CR-hvKP列为“最迫切威胁人类健康”的隐患。


由理大微生物学讲座教授、化学生物学及药物研发国家重点实验室成员、食品科学及营养学系系主任陈声教授领导的研究团队,找出两种治疗“肺炎克雷伯菌”的有效方案。


经过几年的深入研究,理大研究团队最近破解了CR-hvKP致病机制,在设计疗法上取得了重大突破,也确定了病原体在入侵宿主后相互作用的关键因素,以及在感染过程中触发免疫反应的性质。具体来说,研究团队发现病原体会触发“细胞激素风暴”(Cytokine storm)的信号途径,信号又会诱导病人产生不受控制的免疫细胞反应,最终演变为致命的感染性休克。


随后的实验显示,抑制细胞激素风暴的爆发可以大大降低感染患者的死亡率。研究小组研究了“乙酰水杨酸”(ASA)类免疫抑制剂的治疗价值,发现ASA可以有效抑制感染病原体小鼠爆发的细胞激素风暴。ASA是俗称“阿斯匹灵”的成药,广泛应用于舒缓轻至中度的疼痛和炎症,它可抑制炎症细胞入侵肺部、大幅降低细胞激素风暴的出现,进而降低患者发生感染性休克的可能性。这也是全球范围内首次提出可通过免疫抑制剂治疗CR-hvKP感染的学术报告,未来将为设计临床治疗带来重要启示。


然而,尽管ASA可以避免病人在感染CR-hvKP期间出现败血性休克,却仍无法根除病原体。有鉴于此,研究小组探索了在治疗过程中使用ASA和其他抗生素的联合疗法,加入了有效抗菌药以增强ASA的疗效。

不过,CR-hvKP对几乎所有已知的抗生素均具有耐药性,重新开发新抗生素又非解决这一问题的可行方案。因此,陈声教授团队在另一项独立却相关的研究中通过“药物重新定位”的方法,寻找具有抗菌效果或能与目前使用的抗生素有协同作用、并可增强抗生素活性的非处方抗菌药。

最终,研究团队成功确定了一种可用于治疗爱滋病病毒(HIV)感染的药物“zidovudine”,它可以配合抗生素“rifampicin”根除CR-hvKP。“药物重新定位”方法的优点是不必经过漫长的新药开发和审批周期,可使病人更快地受惠。研究团队预计zidovudine/rifampicin的组合可与ASA共用,治疗致命的CR-hvKP感染。


理大副校长(教学)、化学生物学及药物研发国家重点实验室主任黄国贤教授(中),理学院院长黄维扬教授(左),陈声教授(右)出席发布会。


陈声教授表示:“我们很高兴在发现CR-hvKP菌株仅五年后,就同时找出两种具有潜力的治疗方案,它们既可单独使用,也能混合应用,以解除病原体的威胁。尤其重要的是,及时的治疗不仅能降低感染死亡率,也能减少病原体的传播。”陈声教授补充说,团队计划在不久的将来通过临床试验验证该研究成果,并相信它们最终可使患者受益、大大降低CR-hvKP感染的死亡率。

相关研究成果现已发表于《自然》旗下期刊Signal Transduction and Targeted Therapy和Journal of Infection,并得到了大学教育资助委员会辖下主题研究计划及研究影响基金的赞助以及理大化学生物学及药物研发国家重点实验室的支持。上述研究部分在香港城市大学完成,其中一项研究的合作者为城大传染病及公共卫生学系杨冠博士。


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Signal Transduction and Targeted Therapy


Journal of Infection